以线粒体为靶标攻克糖尿病，这家公司是？

这是《肠道产业》第 707 篇文章

默克雪兰诺公司（Merck Serono）是全球医药化工集团默克公司旗下创新的处方药业务部门。2009 年，默克雪兰诺公司做出了一项重大的战略重组决定——将自身的代谢业务剥离，转移到新公司的名下，Poxel 公司就此诞生。

Poxel 公司旨在“在代谢病理生理学的基础上，为严重慢性罕见疾病患者，发现、研发、商业化创新的治疗方法”，聚焦于糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎等疾病¹。

自成立后，Poxel 公司发展蒸蒸日上。2015 年，Poxel 公司正式在巴黎泛欧交易所上市，募集资金约 2700 万欧元（约合 2.06 亿人民币）。

2021 年 6 月 23 日，Poxel 公司与日本住友制药公司联合宣布，双方共同开发的 2 型糖尿病治疗药物 Imeglimin 在日本获批上市。除了 Imeglimin，Poxel 公司的在研管道还有 PXL065 和 PXL770。

此外， Poxel 公司还赢得了大量的合作伙伴。在学术方面，包括卡门心血管研究实验室、日本神户大学、耶鲁大学等；在产业方面，包括日本住友制药公司、美国 DeuteRx 公司、法国 Enyo 制药公司、德国默克公司等。

那么，这家公司背后的掌舵人是谁呢？Poxel 公司的发展历程是怎样的？其研发的药物又有何特点？

图. Poxel 公司的联合创始人、首席执行官兼董事 Thomas Kuhn

Poxel 公司的联合创始人、首席执行官兼董事 Thomas Kuhn 在法国里昂第一大学获得了药学学士的学位，后于巴黎第十一大学获得了代谢学的硕士学位。

1998 年，初出茅庐的 Kuhn 就进入了德国默克公司，负责生物识别方面的工作。两年后，他被调至临床开发部门，主要围绕 2 型糖尿病的治疗进行研发，并特别负责与日本制药公司建立合作关系。

2004 年至 2007 年，快速成长的 Kuhn 负责领导多项全球研发项目，其中两项当时已进入了 2 期临床试验阶段，他还全权负责 Glucophage^®的研发项目。该药物主要成分为盐酸二甲双胍，适用于单纯饮食及体育活动不能有效控制的 2 型糖尿病患者。

在此期间，自律的他不仅完成了各项工作，还于英国阿什里奇商学院获得了工商管理硕士学位。

2007 年，默克公司完成了对雪兰诺公司的收购。而 Thomas Kuhn 则被选中参与剥离代谢相关业务。2009 年，其领导并完成了默克雪兰诺公司业务的转移工作，将糖尿病相关资产转移至 Poxel 公司名下。此后，Thomas Kuhn 一直担任 Poxel 公司的首席执行官。

在这样一个才能超群的首席执行官的领导下，Poxel 公司开发出了多个颇具前景的明星产品，其中之一就是大名鼎鼎的 TWYMEEG^®（Imeglimin），它是一种新型口服降糖药，以二甲双胍作为前体，用于治疗 2 型糖尿病，并于今年在日本获批上市。

Imeglimin 药物的研发历时超过 10 年（见表）。迄今为止，已有 28 项临床试验评估了 Imeglimin 的效果。在这些试验中，Imeglimin 均表现出了良好的耐受性，且与安慰剂相比，服用该药物的患者的血红蛋白 A1c 和其他血糖指标都显著降低。其中，三项关键性的临床试验支持了 Imeglimin 的安全性、耐受性和有效性。

2015 年，Poxel 公司对 Imeglimin 进行了 1 期试验，这项试验是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入了 33 例 2 型糖尿病患者³。结果表明，Imeglimin 使得胰岛 β 细胞对葡萄糖的敏感性提高了 36%。

而 2017 年，Poxel 公司进行了一项为期 24 周、随机、双盲、安慰剂对照、剂量控制的 2b 期临床试验⁴。299 例成年 2 型糖尿病患者被随机分配入四组：每日口服 2 次 500、1000 或 1500 mg 的 Imeglimin 或安慰剂。

第 24 周后，Imeglimin 组的糖化血红蛋白（HbA1c）显著降低，与对照组相比，1500 mg Imeglimin 组的 HbA1c 降低了 1%。

2017-2019 年，Poxel 公司与日本住友公司共同合作，对 Imeglimin 进行了 3 期试验，这是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，在日本的 30 个地区进行⁵。患者被随机分配每日 2 次口服 1000 mg 的 Imeglimin 或安慰剂，为期 24 周。该研究显示，与安慰剂相比，服用 Imeglimin 24 周后，HbA1c 显著降低 0.87%。

此外，大量的研究还逐渐揭示了 Imeglimin 的多重疗效（见图 2），目前发现，Imeglimin 可以靶向线粒体功能障碍（线粒体功能障碍是糖尿病病理生理学的关键特征），保护胰腺 β 细胞，促进其分泌胰岛素，并增强胰岛素敏感性⁶。

Poxel 公司的首席运营官兼执行副总裁 Sebastien Bolze 博士表示：“Imeglimin 是第一个针对线粒体呼吸链（细胞产生能量的地方）的新型口服候选药物。长期的临床研究和机制研究都表明了它的安全性和有效性，我们深感欣慰与自豪。”

Poxel 公司的首席科学官 David E. Moller 医学博士表示：“2 型糖尿病是一种进行性疾病，随着时间的推移，患者可能会需要其他的药物联合治疗。”

因此，2020 年 4 月，该公司又评估了 Imeglimin 与二甲双胍或西格列汀（两种常见糖尿病治疗药物）联用，对二甲双胍或西格列汀药代动力学参数的影响。这项临床研究的结果表明，在系统性药物暴露水平方面，Imeglimin 没有造成临床相关的变化⁸。

Moller 医学博士补充道：“这些研究中观察到的 Imeglimin 与二甲双胍或西格列汀联合用药的安全性和耐受性曲线，与其他几项评估 Imeglimin 和其他不同药物联用的研究一致。这些结果突出了 Imeglimin 作为一种创新性治疗方案的潜力，可以补充现有的糖尿病治疗手段。”

然而，Imeglimin 的发展并非一帆风顺。2020 年年底，前景大好的 Imeglimin 卷入了一场金融风波：Poxel 公司的合作伙伴 Metavant 公司经过战略评估后，决定退出 Imeglimin 药物的许可和开发协议。

尽管这一决定并未给 Poxel 公司带来即刻的财务纠纷，但根据原有协议，Poxel 公司将错失高达 6 亿美元的资金，这对 Poxel 公司来说无疑是一记重创，更是让外界对该药物起了猜疑。在 Metavant 公司退出的同时，Poxel 发布声明强调，合作伙伴的决定并非因为任何有效性、安全性或其他试验数据。

实际上当时，Imeglimin 的 2 期研发已经完成，并且 Metavant 公司在与 FDA 的一次会议上获得了积极的暗示，表明该药物可能同时适用于 2 型糖尿病和中重度的慢性肾脏病——而这两种疾病经常并发。

然而，Metavant 公司并没有准备好组织和资助大规模的 3 期试验，而糖尿病领域向来是那些资金最雄厚的公司才能涉足的。幸好在日本住友公司的支持下，最后 Poxel 公司还是顺利完成了 3 期试验，为糖尿病患者提供了一项新选择。

但是由于 Metavant 公司的退出，Poxel 公司 2021 年 7 月披露的年度报告中表示，该公司目前并不打算在美国、欧洲等地（Metavant 公司原来所有权利的地区）自行开发该药物⁹。因此，当前该药物仍主要瞄准日本市场，不过 Poxel 公司表示不会放弃其他市场。

图 2. Imeglimin 靶向线粒体功能障碍的双重作用机制⁷

对 Poxel 公司而言，Imeglimin 获批进入市场固然是一件喜事，但这也意味着它将要开始面临日益激烈的市场竞争。

比如，2020 年，Novo Nordisk 公司的 semaglutide 药物获得了欧盟的批准，它是一种口服制剂，模拟胰高血糖素样肽 1 的作用机制，用于治疗 2 型糖尿病。由于该药物对心血管和减肥都有益处，将成为 Imeglimin 的一个有力竞争对手。

尽管治疗糖尿病的药物不断涌现，但是 Poxel 公司坚定地认为，目前还没有竞争者以同样的方式研发类似的药物，Imeglimin 可以通过直接靶向线粒体，恢复胰腺的胰岛素分泌，增加肌肉对葡萄糖的摄取，同时减少肝脏产生的过量葡萄糖。

Poxel 公司的首席执行官 Kuhn 说：“我们相信在糖尿病领域，Imeglimin 是唯一一种具有双重作用机制的口服化合物，它被专门设计成可以增加胰岛素的分泌，以及降低胰岛素抵抗。”

此外，Kuhn 指出，日本市场尤其重要，有超过 1000 万日本人患有糖尿病，其复合年增长率接近 20%。随着日本人口迅速老龄化，日本当局也非常重视糖尿病等与年龄有关的疾病的治疗和预防。

图3. Poxel 公司正在进行中的研发管道¹¹

除了 Imeglimin 以外，Poxel 公司还有多个正在火热研究的管道（见图 3），包括两个用于治疗非酒精性脂肪肝炎的候选药物：PXL770（一种腺苷单磷酸激活蛋白激酶激活剂，简称 AMPK ），于 2020 年 10 月公布了 2a 期试验阳性结果¹⁰；而 PXL065 是氘修饰的吡格列酮（2 型糖尿病治疗药物）的 R 立体异构体。

同时，Poxel 公司还在大力推进 PXL770 和 PXL065 在罕见代谢疾病中的应用，计划于 2022 年启动 PXL770 在 X 连锁肾上腺脑白质营养不良（ALD）上的 2a 期临床研究和 PXL065 用于非酒精性脂肪性肝炎的 2 期试验。在此之后，还会进一步推进 PXL065 用于 ALD 和肾上腺髓周围神经病治疗方面的研发。

随着饮食和生活方式的改变，现代人面临着越来越多的代谢疾病问题。代谢疾病已经对许多人的生活造成了不可忽视的影响，并且给社会带来了巨大的负担。期待有越来越多的生物初创公司为我们带来好消息！

参考文献：

作者 | Jessica

审校 | 617

编辑 | 笑咲

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