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超适应症用药:司美格鲁肽“抢滩”非酒精性脂肪肝炎

澎湃新闻 药事网
2024-08-29

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·“如果临床试验的结果显示疗效良好,内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前,司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的,需要经过严格的药事管理部门的审核,才能使用。”
当地时间7月25日,据行业媒体Endpoints报道,丹麦跨国药企诺和诺德(NVO.US)的明星减肥药司美格鲁肽(Semaglutide)被临床医生评为治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)领域“最受认可和期待”的药物。
美国医疗保健数据咨询公司Spherix Global Insights展开的一项医生调查显示,52%-75%的医生表示,如果未来司美格鲁肽被批准用于NAFLD和NASH,他们“很有可能”为患者开出司美格鲁肽,另外,10%-20%的临床医生表示“一般可能”会开司美格鲁肽的处方。

司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂,GLP-1即胰高血糖素样肽-1,可增强胰岛素的分泌,减少食物摄入,抑制胃排空和消化道分泌,以及抑制胰高血糖素分泌,对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。
GLP-1药物为何对NASH有效?据上海市第十人民医院肝胆胰外科主任李俊解释,GLP-1与肝脏细胞的受体结合以后,能够降低肝脏细胞脂肪变性,减少肝脏细胞损伤,也能减少肝脏细胞葡萄糖的输出,使得NASH疾病进程中,肝脏细胞的炎症反应和纤维化程度都有所降低。
站在临床治疗的角度,李俊认为,如果临床试验的结果显示疗效良好,内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前,司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的,需要经过严格的药事管理部门的审核,才能使用。
据李俊了解,临床上对于司美格鲁肽在肥胖症患者中的使用也十分谨慎,“任何药物都不是绝对安全的,司美格鲁肽的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛,还有可能会诱发胰腺炎、肾损伤、糖尿病性的视网膜病变等,有一些终末期肾病的病人不可使用,而一些NASH患者病情如较重,可能会出现不耐受。我想在存在未知风险的情况下,医生需要仔细权衡。”

非酒精性脂肪肝炎是脂肪肝的下一步
李俊介绍,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种脂肪肝疾病。脂肪肝是指肝脏的脂肪含量超出了正常范围,西方国家的脂肪肝大多与酒精滥用相关,而中国的脂肪肝则大多与肥胖有关,中国的脂肪肝患病率已经达到30%。这类与肥胖相关的脂肪肝,学名为非酒精性脂肪肝病(NAFLD),一些病情较重的非酒精性脂肪肝病就是非酒精性脂肪肝炎,病例数量占非酒精性脂肪肝病的15%-25%。NASH再进展,可导致肝硬化、肝衰竭和死亡。
NASH的确切致病原因尚不清楚,据悉与肥胖,胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等有关。严重的NASH最常见的症状包括全身乏力、恶心、食欲下降、厌油、腹胀和腹痛。如进展至肝硬化,有可能出现皮肤发黄、皮肤下出现蜘蛛状血管肿大,牙龈出血、腿脚肿胀(水肿)、肝脏肿大或脾脏肿大等。
李俊表示,从症状上来说,NASH和其他肝脏的炎症比较相似,临床上有更为确切的诊断指标,比如有易患因素;除外饮酒史、除外病毒性肝炎病史;血清转氨酶升高,尤其是丙氨酸转氨酶(ALT)升高;影像学上可能看到肝脏脂肪变性;如果患者做了肝活检,可能会看到肝细胞气球样变。
目前医学上对于NASH没有特定的治疗方法。李俊告诉澎湃科技,对于NASH,最重要的治疗方式是减肥,这要通过改变生活方式,调整饮食结构(控制热量摄入)和加强锻炼来达到,进而逆转肝脏细胞内的脂肪堆积,改善肝脏的损伤和肝纤维化,同时也能减轻高血压、高血脂和高血糖等代谢性疾病的病情。
“一般来说,NASH患者初步治疗的目标是体重降低10%。但非常遗憾,只有不到一半的人可以完成这个目标。”李俊说,“这和个人的意识和意志有关。”
李俊表示,其他治疗方式还包括减重手术,发生肝癌或肝衰竭的NASH患者可能需要肝移植。除此之外,还有药物治疗,主要分为三大类:第一类是减少肝脏损伤的药物,第二类是改善糖脂代谢的药物,还有一些抗血小板药物,甚至会用到甲状腺激素。一些新型的药物也在使用或临床试验中,不过其作用有待进一步明确。
诺和诺德、礼来“双雄斗艳”
NASH堪称药物研发黑洞。自1980年NASH被提出以来,药物研发之路已经走了几十年,但大量药企折戟于研发阶段,辉瑞、诺华、吉利德都曾砍掉NASH管线(Pipeline,指正在研发中的项目)。
有专家认为,造成研发困难的根本原因是NASH发病机制复杂。此外,FDA严格规定了NASH药物3期临床试验的替代终点,必须采用肝组织穿刺病理学评价,影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点,进一步增加了NASH/NAFLD药物的获批门槛。
当前,除印度曾批准一款药物外,全球尚无针对NASH适应症的药物上市。然而,这块蛋糕并不小。据全球医药市场研究机构Evaluate Pharm和全球著名增长咨询公司弗若斯特沙利文(Frost&Sullivan)的评估,到2025年,全球NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。
目前正在研发的NASH药物主要针对脂肪变性、炎症和纤维化。FXR激动剂、THR激动剂和GLP-1受体激动剂是最主要的三类在研NASH药物。近日因减重“奇效”而爆火的GLP-1类药物,在NASH治疗中也展现出不俗的潜力,有分析称,NASH将是继2型糖尿病和减重适应症后,GLP-1类药物的下一个征程。
在这条赛道上,跨国药企仍然是领跑者。诺和诺德的“重磅炸弹”司美格鲁肽注射液已在欧美获批降糖和减重适应症,中国的减重适应症在上市申请中。在NASH领域,它也是进展最快的GLP-1类药物,目前处于临床3期。
在一项安慰剂对照的2期临床试验(ClinicalTrials.gov编号:NCT02970942)中,320名NASH患者被分成4组,分别接受不同剂量的司美格鲁肽皮下注射和安慰剂治疗。试验结果显示,接受最高剂量(0.4mg)司美格鲁肽治疗组的患者中,58.9%患者的NASH症状得到消除,接受最低剂量(0.1mg)司美格鲁肽治疗组的患者中,40%的患者NASH症状得到消除,安慰剂组这一数值为17.2%。这表明,与安慰剂相比,司美格鲁肽可显著消除NASH症状。
肝脏受到损伤后会形成瘢痕,在医学上称为肝纤维化。它是影响慢性肝病预后的重要因素,也是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段。在改善肝纤维化方面,该试验并未显示出组间差异。接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中,43%的患者纤维化有所改善,安慰剂组的这一数值为33%。不过在接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中,只有5%的患者出现纤维化恶化,安慰剂组为19%。
但这项研究结果仍然使人们在NASH药物研发领域看到了希望。2021年3月25日,相关论文在线发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)
在另一项2期临床试验中,司美格鲁肽的表现令人失望:71名患有代偿性肝硬化(疾病的F4期)的NASH患者每周接受2.4mg司美格鲁肽治疗,只有10.6%的患者的肝纤维化得到改善,同时NASH没有恶化,数据并未超越安慰剂组的29.2%。
不过,这并未损伤诺和诺德的信心,据行业媒体Fierce Biotech报道,诺和诺德发言人曾在去年表示,“司美格鲁肽的NASH适应症开发仍在进行中,处于第3阶段。”澎湃科技日前向诺和诺德方面确认,司美格鲁肽在中国的NASH 3期临床试验目前仍在进行中。
在减重和降糖领域,美国跨国药企礼来(LLY.US)是诺和诺德的劲敌,其研发的葡萄糖依赖性胰岛素性多肽(GIP)、GLP-1和胰高血糖素(GCG)受体三重激动剂(俗称“triple G”) Retatrutide(RETA),用48周减重24.2%的2期临床数据,立下了减重的新标杆。在NASH领域,礼来也正与诺和诺德“双雄斗艳”。
6月26日,礼来在第83届美国糖尿病学会学术会议(2023ADA)上公布了Retatrutide在NAFLD治疗中的有效性和安全性最新临床试验数据。这项研究入组了338例患者,其中有98例为NAFLD患者。亚组研究结果显示,与安慰剂相比,所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强大的肝脏脂肪减少效果,NASH相关的生物标志物(K-18和Pro-C3)也明显改善。在8mg和12mg剂量下,患者肝脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外,超过80%的患者的肝脏脂肪变性减少率达到70%或更高,超过85%的患者肝脏脂肪变性在48周内得到解决。
数据公布后,礼来的股价应声上涨2.6%,其余从事NASH药物研发的公司则纷纷暴跌。6月30日向美国食品药品监督管理局(FDA)提交THR-β口服激动剂新药申请(NDA的)Madrigal Pharmaceuticals (MDGL),股价下跌13.3%。其药物的临床数据显示,高剂量组患者在治疗52周后,肝脏脂肪水平降低了51%。
不过,Retatrutide的副作用同样引发关注:高剂量组(12mg)有高达16%的患者因副作用而退出治疗。对此,报告数据的美国耶鲁大学(Yale University)医学院Ania Jastreboff 博士表示,Retatrutide剂量递增方案仍在优化中,3 期试验有可能会使用较慢的递增方案,且后续3期试验的剂量尚未确定。
多家药企入局
在NASH领域,美国跨国药企默沙东(MRK.US)是“后来者”,但雄心不减。6月23日,默沙东在欧洲肝脏研究协会(EASL)年会上口头报告了Efinopegdutide治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)成人患者的2a期研究数据。Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%,GLP-1激动剂活性对照组的这一数值为42.3%。稍早前的6月12日,默沙东宣布Efinopegdutide获得FDA的快速通道认证,用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
Efinopegdutide(MK-6024)是一种针对双靶点GLP-1和GCGR的试验性药物。GLP-1/GCGR激动剂在肝脏疾病中发挥的治疗机制尚不完全清楚,但这类药物似乎可以减轻肝脏损伤、炎症和脂肪变性。
默沙东正在与韩国制药公司韩美制药(Hanmi Pharmaceutical)合作开发Efinopegdutide。该药最初曾以 1.05 亿美元预付款授权给美国强生制药(JNJ.US),不过在2019年度被强生“退货”,虽然针对肥胖症的2期临床试验数据达到了减重指标,但肥胖合并糖尿病患者的血糖控制未能让强生满意。2020年8月,默沙东以 1000 万美元预付款从韩美制药获得 Efinopegdutide全球范围内除韩国外用于 NASH的独家权益。
有意思的是,6月7日,默沙东在临床试验登记网站Clinicaltrials.gov更新了Efinopegdutide在NASH适应症上的2b期临床试验设计方案。根据方案,2b期将入组300人。默沙东为Efinopegdutide选择了两个对照组,一组是常规的安慰剂,另一组则是司美格鲁肽。
阿斯利康(AZN.US)和勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)布局了与默沙东Efinopegdutide相同靶点的药物。
阿斯利康的Cotadutide曾是进展较快的药物,在一项2b期试验中显示出肝脏参数谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平、肝纤维化等均有显著改善的疗效,并且明显优于诺和诺德的利拉鲁肽。2022年10月,中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示,阿斯利康启动一项2b/3期国际多中心(含中国)临床试验,以评价Cotadutide在非肝硬化NASH伴纤维化受试者中的安全性和有效性。
然而仅半年后,阿斯利康就终止了这项试验,表示将集中资源开发一款同机制药物AZD9550,可每周一次给药,目前该药物处于临床前开发阶段。阿斯利康之所以“断腕”,是因为在一众GLP-1类药物中,虽然Cotadutide数据疗效不错,但并没有在降糖和减重方面显示出巨大的临床优势。
勃林格殷格翰的GCGR/GLP-1R双重激动剂名为Survodutide(BI 456906),早在2021年就启动了在NASH和肝纤维化(F1/F2/F3期)成人患者中的2期研究,试验预计在2023年第4季度完成。Survodutide已获得美国FDA针对其成人NASH适应症的快速通道资格认定。
在2023年6月举行的ADA会议上,勃林格殷格翰公布了一项期临床试验数据,安全性受到关注:最高剂量组(4.8mg)有24.6%的患者因不良反应而停止治疗,停药主要发生在剂量快速递增阶段,且大多是由于胃肠道反应。
在国内,石药控股集团有限公司、杭州先为达生物科技有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司、派格生物医药(苏州)股份有限公司等药企也开始利用GLP-1靶点涉足NASH领域。
来源:澎湃新闻(实习生华嘉俐对本文亦有贡献)
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