削弱肿瘤免疫治疗！GUT揭幽门螺杆菌"新"罪孽 | 热心肠日报
今天是第1881期日报。
幽门螺杆菌感染会削弱癌症免疫疗法效果？
Gut[IF:23.059]
① 在不同的小鼠肿瘤模型（MC38 结肠腺癌、B16-OVA 黑色素瘤、AOM/DSS结肠癌）中，幽门螺旋杆菌感染削弱anti-CTLA4、anti-PDL1或癌症疫苗等免疫疗法的疗效；② 这种干扰作用与肠道菌群无关，感染小鼠的肿瘤特异性 CD8 + T 细胞数量和激活状态减少；③ 两项临床试验中，幽门螺旋杆菌血清阳性与抗PD-1治疗中非小细胞肺癌患者存活率、无进展生存期明显降低相关；④ 感染宿主中幽门螺杆菌对先天免疫反应抑制可能会降低癌症免疫疗法疗效。
Helicobacter pylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancer immunotherapies
07-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323392
【主编评语】Gut近期发表的文章，研究了幽门螺旋杆菌感染对癌症免疫治疗的影响。从小鼠实验到临床试验，第一次揭示出胃部微生物幽门螺旋杆菌感染可削弱癌症免疫治疗的效果，幽门螺旋杆菌的血清学或是一个强大的工具，可用于指导精准的癌症免疫治疗。（@爱的抉择）
国家纳米科学中心发STM：用细菌细胞质膜增强肿瘤疫苗疗效
Science Translational Medicine[IF:17.956]
① 利用大肠杆菌细胞质膜（EM）和来自切除的自体肿瘤组织的肿瘤细胞膜（TM）分别作为佐剂及抗原，开发混合膜纳米颗粒疫苗（HM-NP）；② HM-NP可增强骨髓来源树突细胞（BMDC）的肿瘤抗原摄取并激活TLR，以促进淋巴结中的树突细胞成熟，并激活TM抗原特异性T细胞；③ 在CT26结肠癌、4T1乳腺癌、B16-F10黑色素瘤、EMT6乳腺癌小鼠模型中，HM-NP均有良好的抑瘤作用并可延长生存期；④ CD8+ T细胞及NK细胞在HM-NP诱导的抗肿瘤免疫应答中起到关键作用。
Bacterial cytoplasmic membranes synergistically enhance the antitumor activity of autologous cancer vaccines
07-07, doi: 10.1126/scitranslmed.abc2816
【主编评语】国家纳米科学中心的聂广军团队、赵宇亮团队、吴雁团队及赵瑞芳团队在Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，利用自体肿瘤组织的肿瘤细胞膜作为抗原，并结合大肠杆菌细胞质膜作为佐剂，开发了一种新型的混合膜纳米颗粒肿瘤疫苗。相比于单独的肿瘤细胞膜疫苗或单独的细菌细胞质膜疫苗，混合膜疫苗在多种肿瘤小鼠模型中可更好地诱导抗肿瘤免疫应答，显著抑制肿瘤生长，并改善生存期。（@aluba）
曹崟等：促菌群产硫化氢的饮食或促早发性大肠癌
Gastroenterology[IF:22.682]
① 纳入早发性结直肠癌前兆高风险的59,013名受试者，随访期间发生2,911例早发性腺瘤；② 校正已知风险因素后，较高的硫代谢微生物饮食评分（加工肉类、酒、低热量饮料与硫代谢微生物的富集呈正相关）与早发性腺瘤的风险增加相关；③ 在硫代谢微生物饮食评分最高的女性受试者中，恶性潜能更高的早发性腺瘤的风险增加；④ 青少年时期的高硫代谢微生物饮食评分也与早发性腺瘤风险增加相关；⑤ 硫代谢微生物饮食评分与50岁以后发生的腺瘤无显著关联。
The sulfur microbial diet is associated with increased risk of early-onset colorectal cancer precursors
07-13, doi: 10.1053/j.gastro.2021.07.008
【主编评语】微生物可代谢饮食中的硫而产生硫化氢，后者是一种胃肠道致癌物。Gastroenterology上近期发表了圣路易斯华盛顿大学曹崟（共同第一作者）与研究团队的一项前瞻性队列研究，通过食物频率问卷，基于43种硫代谢相关细菌物种的丰度定义硫代谢微生物饮食评分，其中加工肉类、酒、低热量饮料与硫代谢微生物的富集呈正相关，而果汁、豆类、蔬菜、啤酒、甜品与硫代谢微生物的富集呈负相关。对近6万名受试者进行多年随访后发现，更高的硫代谢微生物饮食评分与更高的早发性结直肠腺瘤风险相关。（@aluba）
肝癌风险与饮食中的N-亚硝基化合物有关吗？
Hepatology[IF:17.425]
① 本病例对照研究纳入827例肝细胞癌（HCC）和1013例对照，通过食物频率问卷结合N-亚硝基化合物（NOC）浓度数据库计算NOC摄入量；② 植物源N-亚硝基二乙胺（NDEA），植物源N-亚硝基二甲胺（NDMA），N-亚硝基哌啶（NPIP）的更高摄入均与HCC风险增加显著相关，各自最高四分位摄入组与最低组相比，OR分别为1.58，1.54和2.52；③ 未观察到硝酸盐或总NOC摄入量与HCC风险的关联；④ 较高的HCC诱导性NOCs 摄入和肝炎病毒阳性状态会联合性增加HCC风险。
Dietary N-Nitroso Compounds and Risk of Hepatocellular Carcinoma: A US-Based Study
07-07, doi: 10.1002/hep.32046
【主编评语】近期发表于Hepatology的一项病例对照研究发现不同的膳食N-亚硝基化合物（NOCs）与肝细胞癌（HCC）风险的关联有所不同，结果显示食源性NDEA、NDMA和NPIP与肝细胞癌风险增加相关，而合并慢性肝炎病毒阳性状态者的HCC风险更高，但未观察到硝酸盐或总NOC摄入量与HCC风险的关联，未来还需开展更多相关前瞻性研究。来自上海交通大学医学院流行病与生物统计学系的郑加荔副研究员为第一作者，通讯作者Manal M. Hassan来自安德森癌症中心。（@临床营养陈彬林）
肾透明细胞癌治疗新策略：不让癌细胞“吃”胆固醇
Cancer Discovery[IF:39.397]
① ccRCC患者的肿瘤组织的胆固醇生物合成及甲戊二羟酸途径基因的表达下调；② ccRCC细胞的生长依赖于外源性的胆固醇；③ 在ccRCC患者的肿瘤组织及ccRCC细胞系中，清道夫受体B1（SCARB1，对于胆固醇胞内转运是必需的）的表达上调，与大脂滴及胆固醇酯的胞内累积相关；④ 利用siRNA靶向抑制SCARB1的表达，或使用SCARB1拮抗剂处理，在体内外均可促进ccRCC细胞死亡；⑤ 胆固醇摄取增加通过增强PI3K/AKT信号通路及活性氧稳态，以促进ccRCC细胞的生长。
Cholesterol auxotrophy as a targetable vulnerability in clear cell renal cell carcinoma
07-08, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0211
【主编评语】肾透明细胞癌（ccRCC）以含有游离及酯化胆固醇的大细胞内脂滴为特征。Cancer Discovery上发表的一项最新研究，发现ccRCC患者肿瘤组织中的胆固醇生物合成相关基因表达下调，而ccRCC细胞的生长需要依赖于外源性胆固醇（如饮食）。靶向抑制SCARB1以减少胆固醇胞内转运可促进ccRCC细胞的死亡，而SCARB1在ccRCC患者的肿瘤组织中表达上调。该研究结果提示，SCARB1或可作为治疗ccRCC的靶点。（@aluba）
国内团队：MST4-pβ-Catenin信号轴控制肠道干细胞和肿瘤发生
Advanced Science[IF:16.806]
① 在Wnt3a刺激下，MST4激酶直接磷酸化β-catenin的Thr40位点，以阻止其Ser33被GSK3β磷酸化；② 因此，MST4阻止β-catenin与β-TrCP结合并被降解，导致β-catenin的积累和完全激活；③ MST4缺失会导致肠道干细胞（ISCs）的丢失，抑制CRC的生长；④ 具有构成型激酶活性的MST4突变或模拟MST4介导的磷酸化的β-catenin突变的小鼠，显示出ISCs/CSCs的过度增加，并加剧结直肠癌；⑤ MST4-pβ-catenin轴上调并与人类结直肠癌的不良预后相关。
An MST4-pβ-Catenin Signaling Axis Controls Intestinal Stem Cell and Tumorigenesis
07-08, doi: 10.1002/advs.202004850
【主编评语】Wnt/β-Catenin信号异常活化通常与肿瘤发生有关，尤其是结直肠癌（CRC）。来自复旦大学的周兆才和中科院上海生科院生化与细胞所的焦石合作在Advanced Science发表文章，发现MST4激酶直接磷酸化β-catenin的Thr40位点，进而MST4阻止β-catenin与β-TrCP结合并被降解，导致β-catenin的积累和完全激活，增加肠道干细胞/癌症干细胞，加剧结直肠癌。研究揭示出β-catenin的激活新机制，并揭示出其激活在干细胞和肿瘤生物学中的功能，或为结直肠癌的靶向治疗提供新的机会。（@爱的抉择）
Cell子刊：肿瘤细胞诱导邻近肠细胞死亡
Developmental Cell[IF:12.27]
① 果蝇肠道模型中，肿瘤细胞通过影响细胞粘附力和收缩力从而在与邻近的肠细胞（EC）的竞争中胜出；② 该过程依赖于邻近EC中Relish/NF-kB的激活，并且需要JNK下游的肽聚糖识别蛋白PGRP-LA的转录上调；③ 肿瘤微环境中Relish依赖性细胞死亡促进肿瘤生长，诱发Jak/STAT信号的反馈性激活；④ 肿瘤诱导DE-钙粘蛋白和肌球蛋白失调相关的机械应激压力，并在周围的肠细胞中触发一个涉及ROCK/JNK和PGPR-LA/Relish激活的扩增环路，从而介导细胞死亡。
Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth
06-30, doi: 10.1016/j.devcel.2021.06.007
【主编评语】组织内稳态是通过对干细胞维持、细胞增殖和分化以及清除受损细胞进行平衡来实现的。清除不适宜的细胞促进维持组织健康；然而，当体内失衡时，例如在肿瘤发生过程中，竞争性生长的内在机制仍需要进一步研究。Developmental Cell近期发表的文章，揭示了肿瘤微环境通过“劫持”邻近健康细胞的先天免疫信号，诱导邻近肠细胞的凋亡，促进肿瘤的竞争性生长。（@爱的抉择）
靶向血清淀粉样蛋白A或可用于治疗结肠炎相关结直肠癌
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]
① AOM/DSS诱导野生型小鼠及SAA1/2双敲除小鼠的结肠炎相关结直肠癌；② 相比于野生型小鼠，SAA1/2双敲除小鼠的体重减轻较少，粪便硬度增加，直肠出血减少，结肠炎相关组织损伤降低，巨噬细胞（包括CD206+ M2样巨噬细胞）浸润减少，结肠远端的IL-4、IL-10及TNF-α水平降低；③ SAA1/2双敲除小鼠肿瘤负荷显著降低，且肿瘤细胞表现出凋亡活性的增加及增殖标志物表达的下调。
Serum amyloid A promotes inflammation-associated damage and tumourigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer
07-02, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.06.016
【主编评语】Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究，发现在AOM/DSS诱导的结直肠炎相关结直肠癌小鼠模型中，敲除血清淀粉样蛋白（SAA）可改善体重、粪便硬度、结肠炎症及肿瘤负荷，提示SAA或可作为结直肠炎相关结直肠癌的治疗靶点。（@aluba）
Gut：人工智能辅助内窥镜医师提高腺瘤检出率
Gut[IF:23.059]
① 纳入660 名62.3±10 岁患者，计算机辅助检查（CADe ）组的总体腺瘤检出率（ ADR）高于只有内窥镜医师参与检查的对照组（53.3% vs 44.5%）；② 在一项随机试验 (AID-2) 中，相比对照组，CADe 能将非专家内窥镜医师的 ADR 增加 22%；③ 相比对照组，CADe组对结肠镜检查的腺瘤数量及小和远端病变更为敏感，但在检测非肿瘤性病变方面没有观察到差异；④ 对于经验较少的检查者，结肠镜检查期间的 CADe 辅助增加了 ADR 和许多相关的息肉参数。
Artificial intelligence and colonoscopy experience: lessons from two randomised trials
06-29, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324471
【主编评语】人工智能已被证明可以提高腺瘤检出率（ADR），但该结果与医生经验的相关程度尚不清楚。Gut杂志最新发表了一项随机试验，对照组为10名非专业内窥镜医生对40-80岁的受试者使用高清晰结肠镜进行筛查/监测/诊断性结肠镜检查，试验组在对照组基础上加入实时深度学习计算机辅助检测（CADe）。该研究结果发现，对于经验较少的内窥镜医师，CADe的辅助可增加其ADR检出率。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：Johnson，临床营养陈彬林，aluba，王新宇，爱的抉择，orchid
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