新老药物与机制，5项研究关注IBD治疗最新进展 | 热心肠日报
今天是第1612期日报。
Lancet子刊：Cobiolimod或可治疗中重度左侧溃疡性结肠炎
Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]
① 211名中重度左侧溃疡性结肠炎患者，随机接受不同剂量的Cobitolimod或安慰剂治疗；② 治疗第6周，2X250mg组的临床病情缓解的患者比例高于安慰剂组，而2X31mg组、2X125mg组、4X125mg组与安慰剂组间临床缓解患者比例没有显著差异；③ 安慰剂组、2X31mg组、2X125mg组、4X125mg组、2X250mg组出现治疗相关不良事件的机率分别是48%、25%、40%、36%、43%；④ 211名患者中有8例出现严重不良事件，其中溃疡性结肠炎恶化7例，腹股沟疝和伤口裂开1例。
Cobitolimod for moderate-to-severe, left-sided ulcerative colitis (CONDUCT): a phase 2b randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging induction trial
10-05, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30301-0
【主编评语】Cobitolimod是一种局部给药、以DNA为基础的寡核苷酸，可激活TLR9，之前的研究显示其对中重度溃疡性结肠炎患者具有临床疗效。Lancet Gastroenterology & Hepatology近期发表的文章，报道了一项2b期随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围诱导试验。结果显示开始治疗6周后，中重度左侧溃疡性结肠炎患者对两次局部给药250mg Cobiolimod的耐受性良好，比安慰剂能更有效地诱导临床缓解。表明TLR9活化是溃疡性结肠炎的潜在的治疗靶点，值得进一步进行III期试验。（@爱的抉择）
巯嘌呤类药物单药治疗对溃疡性结肠炎的疗效好于克罗恩病
Gut[IF:19.819]
① 纳入11928名英国IBD患者（4968名UC患者、6960名CD患者）；② 在68132人-年的暴露期间，巯嘌呤类药物的单药治疗在52.7%的UC患者中持续有效，但仅在34.2%的CD患者中持续有效（p<0.0001）；③ 校正多变量后，巯嘌呤类药物的单药治疗在CD患者中的有效性显著不及在UC患者中的有效性（OR=0.47，p<0.0001）；④ 对巯嘌呤类药物的不耐受与UC及CD患者的手术风险升高相关，但对UC患者的影响更大。
Thiopurine monotherapy is effective in ulcerative colitis but significantly less so in Crohn’s disease: long-term outcomes for 11 928 patients in the UK inflammatory bowel disease bioresource
10-01, doi: 10.1136/gutjnl-2019-320185
【主编评语】来自Gut上发表的一项回顾性队列研究结果，对近1.2万名英国IBD患者的数据进行分析后发现，巯嘌呤类药物的单药治疗在溃疡性结肠炎（UC）患者中的疗效显著高于在克罗恩病（CD）患者中的疗效。（@szx）
托法替尼恢复PTPN2缺失诱导的肠道屏障功能障碍
Journal of Crohn's and Colitis[IF:8.658]
① 肠道上皮细胞Caco-2BBe与巨噬细胞THP-1共培养，shRNA敲低介导的PTPN2缺失可损伤上皮屏障功能；② 托法替尼处理可通过恢复紧密连接蛋白表达、抑制STAT3信号的过度激活、降低IL-6及IL-22的表达，以恢复上皮屏障功能；③ 在髓系细胞特异性缺失PTPN2的小鼠中，托法替尼处理可降低结肠中的促炎症性巨噬细胞，并抑制PTPN2缺失诱导的肠道通透性增加及对DSS诱导结肠炎的易感性增加。
The JAK inhibitor tofacitinib rescues intestinal barrier defects caused by disrupted epithelial-macrophage interactions
10-10, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjaa182
【主编评语】PTPN2的功能缺失突变体可增加IBD易感性，PTPN2调节JAK/STAT信号通路以在炎症诱导的肠道屏障破坏中起保护作用。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，发现在体外（细胞系实验）及体内（小鼠），PTPN2缺失可诱导肠道屏障功能受损，而JAK抑制剂——托法替尼处理可通过恢复紧密连接蛋白表达、抑制M1巨噬细胞增加、降低炎症信号通路激活及炎症因子释放，从而恢复肠道屏障功能，并抑制DSS诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示，在PTPN2突变的IBD患者中，托法替尼可能表现出更好的疗效。（@szx）
IL-1Ra-乳酸菌或可治疗小鼠急性结肠炎
Experimental and Molecular Medicine[IF:5.418]
① 基因修饰的乳酸菌（gmLAB）可用作肠粘膜的蛋白质载体来治疗肠道疾病；② 构建可大量分泌白介素1受体拮抗剂（IL-1Ra）的gmLAB，以治疗炎症性肠病（IBD）；③ 口服gmLAB可提高血清中、盲肠和结肠内容物中的IL-1Ra水平，抑制急性结肠炎小鼠的体重减轻和疾病活动指数评分加重，并减少肠系膜淋巴结中CD4 + IL-17A +细胞的数量；④ 口服gmLAB不会改变盲肠菌群组成和多样性；⑤ gmLAB将IL-1Ra传递至结肠，从而抑制IL-1信号传导，治疗炎症性肠病。
Microbial therapeutics for acute colitis based on genetically modified Lactococcus lactis hypersecreting IL-1Ra in mice
09-28, doi: 10.1038/s12276-020-00507-5
【主编评语】转基因乳酸菌是廉价的蛋白质生产菌，可作为蛋白质载体用于肠粘膜疾病的微生物疗法。Experimental and Molecular Medicine近期发表的文章，构建出大量分泌白介素1受体拮抗剂（IL-1Ra）的基因修饰乳酸菌，可成功递送IL-1Ra到结肠，缓解小鼠的急性结肠炎症状。（@爱的抉择）
蓝莓中的紫檀芪可抑制小鼠结肠炎
FASEB Journal[IF:4.966]
① 在体外共培养系统中，PSB可显著抑制树突细胞介导的T细胞增殖，其抑制效果强于被测试的其它白藜芦醇衍生物；② PSB减少Th1细胞及Th17细胞亚群，增加Treg亚群，并抑制共刺激CD3/CD28介导的CD4+ T细胞增殖及其向Th1细胞的分化；③ PSB通过抑制转录因子PU.1的DNA结合活性，以抑制LPS诱导的树突细胞的抗原呈递相关分子及炎症因子表达；④ PSB促进树突细胞介导的Foxp3+ Treg分化，敲低PU.1增加DC诱导的Treg活性；⑤ 口服PSB缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。
Pterostilbene reduces colonic inflammation by suppressing dendritic cell activation and promoting regulatory T cell development
09-22, doi: 10.1096/fj.202001502R
【主编评语】紫檀芪（PSB）是蓝莓中的一种白藜芦醇相关多酚（3', 5'-二甲氧基白藜芦醇）。FASEB Journal上发表的一项最新研究，发现PSB可通过抑制树突细胞的炎症因子产生与抗原呈递相关分子表达，以抑制树突细胞介导的CD4+ T细胞增殖，并促进树突细胞介导的Treg分化，从而抑制DSS诱导的小鼠结肠炎。（@szx）
乳糜泻的流行病学、表现及诊断（综述）
Gastroenterology[IF:17.373]
① 乳糜泻的风险因素包括：HLA-DQ2及DQ8、儿童时期摄入较多谷蛋白、剖腹产、小于胎龄儿、较短的母乳时间、呼肠孤病毒感染、抗生素、母亲更高的教育程度等；② 乳糜泻的典型表现包括：腹泻、体重降低、生长不足，非典型表现包括：缺铁性贫血、便秘、腹痛、腹胀、神经症状、疲劳等；③ 支持者认为乳糜泻筛查可降低死亡率并提高生活质量，反对者认为尚缺乏RCT数据来评估筛查策略；④ 乳糜泻的诊断方式包括：血清学检验、基因检测、十二指肠活检。
Epidemiology, Presentation, and Diagnosis of Celiac Disease
09-18, doi: 10.1053/j.gastro.2020.06.098
【主编评语】根据不同的诊断方式，乳糜泻的全球患病率在0.7%-1.4%，不同国家及地区的乳糜泻患病率有较大差异。Gastroenterology上发表的一篇综述文章，详细介绍了乳糜泻的流行病学数据、疾病表现、筛查及诊断方式。（@szx）
Cell子刊：局部抗原识别是肠上皮内T细胞分化所必需
Immunity[IF:22.553]
① 综合TCR测序和单细胞转录组学分析，发现T细胞状态之间存在不同的克隆扩增，其中CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）多样性较低；② 条件性敲除分化中的CD4+T细胞的TCR或肠道上皮细胞的MHC II可阻止CD4+CD8αα+IEL的分化；③ 对已经分化的CD4+CD8αα+IEL进行TCR敲除或长期撤回相关抗原不会影响CD4+CD8αα+IEL的维持；④ 李斯特菌与抗原特异性CD4+CD8αα+IEL的TCR再结合，不会改变它们的状态，但与减少细菌侵袭相关。
T Cell Receptor Is Required for Differentiation, but Not Maintenance, of Intestinal CD4+ Intraepithelial Lymphocytes
10-05, doi: 10.1016/j.immuni.2020.09.003
【主编评语】肠道上皮含有上皮内淋巴细胞（IEL），IEL是一种异质性T细胞群，包含有细胞毒性和调节特性。Immunity近期发表的文章，发现局部抗原的识别是上皮内CD4+ T细胞分化的一个重要信号，但分化后IEL的维持可在缺乏TCR信号的情况下进行。（@爱的抉择）
肠道CD8αα上皮内淋巴细胞的个体发育特征
Journal of Experimental Medicine[IF:11.743]
① 基于“时间戳”命运图谱实验，研究CD8αα上皮内淋巴细胞（IELs）的个体发育，发现其主要在生命早期的一个较窄的时间窗口内定植到肠道；② 过继转移实验显示，胸腺前体细胞（IELps）在幼鼠肠道的停滞能力比成年鼠高；③ 年幼的小鼠中，A型和B型IELps均具有S1PR1 +和α4β7+迁移及黏膜归巢能力表型，而成年小鼠仅A型IELps具有归巢表型；④ 只有生命早期建立的CD8ααIEL富含B型IELp TCR，并且CD8αα IELs生存对抗原受体的依赖性较低。
Intestinal CD8αα IELs derived from two distinct thymic precursors have staggered ontogeny
07-20, doi: 10.1084/jem.20192336
【主编评语】CD8αα上皮内淋巴细胞（IELs）是一种保护肠道上皮的T细胞，其胸腺前体（IELPs）包括PD-1+ A型和Tbet+ B型两个群体，在抗原受体特异性方面具有差异。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现CD8αα IEL在肠道中定植发生在生命早期的时间窗口中，而且早期建立的CD8αα IEL来源于A型和B型IELps，而窗口期之后建立的IEL来源于A型IELps，具有不同的特征。（@爱的抉择）
Science子刊：IL-22与IL-18协同抑制轮状病毒感染
Science Immunology[IF:13.44]
① IL-22与IL-18既可分别诱导彼此的表达，并可独立作用以抑制小鼠的轮状病毒感染；② IL-22通过促进肠道上皮细胞（IEC）的增殖，并加速其向绒毛尖端迁移，导致高度分化的IEC（轮状病毒复制的位点）向肠道内腔的挤出（extrusion）增加；③ IL-18通过诱导轮状病毒感染的IEC细胞死亡，从而直接阻断轮状病毒的复制过程，导致被感染的IEC的数量迅速减少；④ IL-22和IL-18联合使用，即使在宿主免疫系统严重受损的情况下，也能够预防轮状病毒感染。
IL-22–induced cell extrusion and IL-18–induced cell death prevent and cure rotavirus infection
10-02, doi: 10.1126/sciimmunol.abd2876
【主编评语】细菌鞭毛蛋白可诱导TLR5及NLRC4分别产生IL-22及IL-18，后两者可抑制轮状病毒感染。Science Immunology上发表的一项最新研究，揭示了IL-22与IL-18分别单独作用，并协同抑制轮状病毒感染的机制：IL-22可诱导肠道上皮细胞的增殖及迁移，以促进轮状病毒感染的肠道上皮细胞挤出并进入肠腔；而IL-18可诱导感染了轮状病毒的肠道上皮细胞的死亡。（@szx）
感谢本期日报的创作者：爱的抉择，szx，Unbroken，湖人总冠军
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